Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms – Very Limited Deseas

Erfahren Sie mehr über die seltene Diagnose des kleinzelligen Lungenkarzinoms im Very Limited Stadium. Wir beleuchten die Bedeutung der Chemotherapie und die Rolle der Operation in frühen Stadien. Außerdem gehen wir auf die Besonderheiten der prophylaktischen Hirnbestrahlung ein und diskutieren mögliche Nebenwirkungen der Therapie. Lesen Sie, wie Betroffene die Behandlung verkraften und welche Hoffnungen auf das Lungenkrebs-Screening gesetzt werden, um in Zukunft mehr Patienten in diesem frühen Stadium zu entdecken.

Dr. med. Martin Kimmich, MScIH 

Facharzt für Innere Medizin mit Schwerpunkt Thoraxtumore und Oberarzt der Onkologie am Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart

Karin Strube

Mitgründerin und geschäftsführende Gesellschafterin der Strube Stiftung

Inhaltsverzeichnis

  • Unterscheidung zwischen kleinzelligen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen basiert auf Erscheinungsform der Tumorzellen im Lichtmikroskop
  • Nicht-kleinzellige Karzinome machen etwa 80% der Neudiagnosen aus, kleinzellige 15-20%
  • Chemotherapie ist ein Muss bei der Behandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms, da diese Tumore gut auf Chemotherapie ansprechen
  • Zusätzlich kommen Lokaltherapien (in seltenen Fällen Operation, häufiger Bestrahlung) und neuerdings Immuntherapien in Frage
  • Kombination verschiedener Therapien abhängig vom Stadium und Ausbreitungsgrad des Tumors
  • Beim kleinzelligen Lungenkarzinom gibt es neben TNM-Klassifikation noch eine zweite Stadienbeschreibung: Limited Disease (Tumor lokal bestrahlt, Heilungschance) und Extensive Disease (Tumor zu ausgedehnt für lokale Bestrahlung)
  • Very Limited Disease: keine Lymphknotenmetastasen, sehr selten, nur bei Zufallsbefund oder durch Lungenkrebs-Screening entdeckt
  • Behandlung Very Limited Disease: Operation und anschließend Chemotherapie über 4 Zyklen zur Reduktion des Metastasierungsrisikos
  • Lokale Nachbestrahlung nach Operation nicht empfohlen aufgrund möglicher Langzeitnebenwirkungen
  • Prophylaktische Hirnbestrahlung: Kleinzeller neigen zu Hirnmetastasen, Nachbestrahlung kann Metastasenrisiko um mindestens 50% senken, jedoch mit Risiko neurodegenerativer Nebenwirkungen
  • Alternative: Engmaschige Nachkontrolle mit MRT und Bestrahlung nur dann zu machen, wenn es wirklich notwendig ist.
  • Erreichtes Leistungsniveau nach Therapie abhängig von Allgemeinzustand vor Therapie und Verträglichkeit der Behandlung
  • Very Limited Disease sehr selten, Hoffnung auf häufigere Früherkennung durch Lungenkrebs-Screening

Unterschied zwischen kleinzelligen und nicht-kleinzelligen Tumoren

Die Unterscheidung ist relativ alt und geht auf die Erscheinungsform der Tumorzellen im Lichtmikroskop zurück. Kleinzellige Karzinome sind kleine Zellen, die haufenförmig zusammen liegen. Diese unterscheiden sich von den etwas größeren Zellen beim nicht-kleinzelligen Karzinom. Nicht-kleinzellige Karzinome sind auch eine Vielzahl unterschiedlicher Tumore, die man als Gruppe zusammenfasst und vom kleinzelligen Lungenkarzinom abtrennt, weil das kleinzellige anders behandelt wird.

Welches ist häufiger?

Die Mehrzahl der Neudiagnosen beim Lungenkarzinom sind hauptsächlich die nicht-kleinzelligen Karzinome (etwa 80%, eher mehr). Die kleinzelligen Karzinome findet man in etwa 15 bis 20% der Fälle.

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Die Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms

Die Therapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom ist anders als beim nicht-kleinzelligen. Deshalb wird in diesem Beitrag konkret das kleinzellige besprochen.

Welche Therapien werden eingesetzt?

Die Chemotherapie ist beim kleinzelligen Lungenkarzinom ein Muss, in allen Formen der Behandlung unabhängig vom Stadium. Ohne eine Chemotherapie geht es bei einer Standardtherapie nicht. Das kleinzellige Lungenkarzinom ist gut sensibel auf Chemotherapien, spricht im Durchschnitt deutlich besser auf Chemotherapien an als das nicht-kleinzellige Karzinom.

Dazu kommen Lokaltherapien in Frage, in seltenen Fällen die Operation, häufiger bei den nicht sehr stark ausgeprägten Ausbreitungsgraden die lokale Bestrahlung und neuerdings auch immuntherapeutische Verfahren.

Reicht eine Therapie oder werden verschiedene Therapien kombiniert?

Das ist abhängig vom Stadium oder vom Ausbreitungsgrad. Insbesondere bei den frühen Stadien, die eine Heilungschance haben, ist es typischerweise eine kombinierte Therapie, bei der man verschiedene Behandlungsmodalitäten koppelt, zum Beispiel die Bestrahlungstherapie mit der Chemotherapie.

Stadienbeschreibung beim kleinzelligen Lungenkarzinom

Beim kleinzelligen gibt es eine andere Art der Stadienbeschreibung als es sonst typisch ist. Zusätzlich zu der TNM Stadienbeschreibung gibt es noch eine andere Variante.

Warum gibt es eine zweite Beschreibung?

Das hat vor allem mit der Möglichkeit einer Bestrahlungstherapie zu tun und auch mit dem Behandlungsziel: Heilung oder nur Lebensverlängerung.

Die sogenannten limitierten Stadien zeichnen sich dadurch aus, dass der gesamte erkennbare Tumorbereich bestrahlt werden kann. Diese Behandlung in Kombination mit der Chemotherapie bietet eine Heilungschance.

Davon hat man abgegrenzt die fortgeschrittenen Erkrankungen, bei denen eine lokale Bestrahlung, die alle Tumorareale umfasst, nicht möglich ist, weil der Tumor zu ausgedehnt ist oder weil er möglicherweise andere Organe bereits befallen hat.

Das eine traditionelle Einteilung beim kleinzelligen Lungenkarzinom, die sich in der Praxis bewährt hat und deshalb immer noch aktuell ist und angewandt wird.

Man verwendet in der Regel den englischen Begriff: Limited oder Extensive Disease oder limitiertes oder ausgebreitetes Stadium. Das differenziert und unterscheidet die beiden Behandlungszielrichtungen hin auf eine mögliche Heilung, vor allem durch die Kombination Chemotherapie plus Bestrahlungstherapie.

Was zeichnet das Very Limited Disease aus?

Mit dem Very Limited Stadium bezeichnet man Tumore, die keine Lymphknoten-Metastasen gesetzt haben. Die Tumore, die in der Lunge entstehen, lösen meistens als ersten lokalen Metastasierungs-Schritt einen Befall der zugehörigen Lymphknoten aus. Die kann man sich wie eine Filter-Station vorstellen. Die ersten Lymphknoten Stationen sind an der Lungenwurzel und die zweite Station ist zwischen den Lungenflügeln im sogenannten Mediastinum und dann kann sich das weiter ausbreiten, bis hin zu den Lymphknoten am Hals. Das ist der Metastasierungsweg, der über das Lymphsystem läuft. Davon zu unterscheiden sind die Metastasen, also das Verschleppen von Tumorzellen im Körper durch das Blut.

Das sind typischerweise Metastasierungsorte, die in anderen Organen auftauchen. Knochen, Gehirn, Leber. Bei den ganz frühen Stadien ist es so, dass ein Tumor in der Lunge ist und vielleicht ein Lymphknoten an der Lungenwurzel. Bei den Very Limited Stadien gibt es keine befallenen Lymphknoten, sodass man nur den isolierten Tumor in der Lunge hat.

Es ist leider eine große Seltenheit das Lungenkarzinom und speziell das kleinzellige Lungenkarzinom in diesem frühen Stadium zu finden, weil es keine Symptome auslöst. Es tut nicht weh und die Lungenfunktion wird davon nicht eingeschränkt. Deshalb ist es eigentlich immer ein Zufallsbefund, einen Tumor in diesem frühen Stadium zu finden, z. B. eine zufällige Entdeckung, da ein Röntgenbild aus einem anderen Grund angefertigt wurde.

Es ist zu hoffen, dass auch in Europa und in Deutschland das Lungenkrebs-Screening eingeführt wird, also das Früherkennungs-Verfahren von Lungenkrebserkrankungen bei Risikopatienten, bei denen man in der Lage wäre, solche Frühstadien zu entdecken, die noch keine Beschwerden machen.

Wie wird das Very Limited behandelt?

Das sind die einzigen Situationen, in denen auch die Operation beim kleinzelligen Lungenkarzinom eine Rolle spielt. Nur dort, weil die Tumore durch die hohe und starke Wachstumstendenz eine große Gefahr der Verbreitung im Lymphsystem oder über das Blut haben, dass eine Operation in der Regel nicht ausreicht oder nicht sinnvoll ist, um eine Heilung herbeizuführen.

Wie bei fast allen Tumorkrankheiten gibt es auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom entsprechende internationale Behandlungsleitlinien, die immer wieder aktualisiert werden. Und da gilt die Operation eigentlich als reserviert für die ganz frühen Stadien ohne Lymphknotenbeteiligung.

Geht die Therapie nach der Operation weiter?

Unabhängig von der Tumorgröße, setzt man danach auf die Chemotherapie. Auch das ist ein Unterschied zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, bei dem in bestimmten Fällen nach der Operation auch noch eine Nachbehandlung, z. B. Chemotherapie, empfohlen wird. Das wird auch von der Tumorgröße abhängig gemacht.

Beim kleinzelligen Lungenkarzinom reicht eine rein lokale Therapie wie eine Operation nie aus. Man wird immer eine sogenannte Systemtherapie, in dem Fall eine Chemotherapie, die den ganzen Körper behandelt, fordern, um eine Heilung anstreben zu können. Das Verbreitungsrisiko ist sehr hoch (auch im frühen Stadium) und man kann mit Röntgenmethoden, egal welcher Art, winzige versprengte Tumorhäufchen, die nur mikroskopische Größe haben, nicht entdecken.

Wie intensiv ist eine solche Chemotherapie?

Harmlos ist die Chemotherapie nicht. Es ist aber keine so starke Chemotherapie, wie man sie z. B. für Leukämien einsetzen würde. Die mittelstarke Chemotherapie ist eine Kombination aus zwei Substanzen, die über vier Zyklen gegeben wird. Als Zyklus bezeichnet man in der Regel bei der Chemotherapie einen Zeitraum von drei Wochen. Innerhalb dieser drei Wochen werden an drei Tagen Infusionen verabreicht. Kann ambulant verabreicht werden und der Rest der drei Wochen ist Erholungszeit, bis sich alles wiederhergestellt hat. Nach drei Wochen wird es wiederholt.

Als vollständige Nachbehandlungstherapie (nach einer Operation) würde man nach vier Zyklen die Behandlung beenden, in dem Fall ohne Immuntherapie. Immuntherapie ist im Moment beim kleinzelligen Lungenkarzinom für die fortgeschrittenen Fälle reserviert.

Bestrahlung – Ja oder Nein?

Bei der Bestrahlung muss man zwischen der lokalen Bestrahlung und der prophylaktische Hirnbestrahlung (einer Besonderheit, die es nur beim kleinzelligen Lungenkarzinom gibt) unterscheiden.

Lokale Bestrahlung

Beim Very Limited Disease nach einer Operation würde man üblicherweise keine Nachbestrahlung machen. Man weiß aus anderen Zusammenhängen, dass Bestrahlungen an der Lunge durchaus auch Langzeitnebenwirkungen haben können. Es würde der gesamte möglicherweise befallene Raum und somit das gesamte Lymphabflussgebiet (Bereich der Brustkorbmitte) bestrahlt werden. Das wird nicht empfohlen, da man befürchtet, dass das zum Beispiel durch die Einbeziehung des Herzens und der Koronararterien usw. mehr Probleme auslösen würde, als es helfen würde.

Prophylaktische Gehirn-Nachbestrahlung

Es gibt typische Metastasierungsorte, je nach Tumorkrankheit. Das kleinzellige Lungenkarzinom hat eine besondere Tendenz, Hirnmetastasen zu bilden. Je länger man solche Erkrankungsfälle nachbeobachtet, desto häufiger werden Rückfälle im Kopf. Auch bei frühen Stadien erreichen sie Häufigkeiten von 50% und mehr.

Aus diesem Grund hat man das Konzept der prophylaktischen Nachbestrahlung entwickelt. Das ist kein einfaches Thema, weil die dazugehörigen Studien mittlerweile auch ziemlich in die Jahre gekommen sind. Die modernen Methoden der Diagnostik, insbesondere Kernspintomographie des Gehirns, sind in diesen Studien meistens nicht angewandt worden. Deshalb wird die Aktualität dieser Befunde aus gutem Grund etwas angezweifelt.

Tatsache ist aber, dass durch eine Bestrahlung des Kopfes (auch wenn dort keine Metastasen nachweisbar sind) das Auftreten von Metastasen im weiteren Verlauf nach einem operierten oder bestrahlten (wenn nicht operiert werden kann) limitierten Lungenkarzinom deutlich gesenkt werden kann. Das Risiko, Metastasen zu entwickeln, kann um mindestens die Hälfte reduziert werden.

In diesen Studien ist nachgewiesen, dass sich die Bestrahlung auf die Überlebensrate und die Heilungsrate positiv auswirkt. Deshalb ist die Empfehlung einer Gehirn-Nachbestrahlung weiterhin Leitlinienempfehlung für die Behandlung der Frühstadien beim kleinzelligen Lungenkarzinom.

Chemotherapie plus Bestrahlung – negativer Einfluss?

Hat eine Chemotherapie die einen negativen Einfluss auf die Denkfähigkeit hat (man spricht von Chemo Brain) und zusätzliche Bestrahlung weiteren Einfluss auf die Denkfähigkeit?

Das ist die Crux bei der Entscheidung, ob man sich für eine prophylaktische Maßnahme durchringen kann, weil eine solche Bestrahlung schwerwiegende Nebenwirkungen haben kann. Es gibt Akutnebenwirkungen, z. B. Hautreizungen, Konzentrationsstörungen, Hörstörungen. Das Haarwachstum kann dauerhaft beeinflusst werden. Nach der Chemotherapie wachsen die Haare wieder nach. Nach einer Bestrahlung aber nicht. Die Haare gehen nicht komplett aus, sind meistens aber doch oft sichtbar reduziert. Das ist „nur“ ein kosmetisches Problem. Problematischer sind die nicht häufigen, aber immer wieder sichtbaren Spätfolgen. Der Fachbegriff hierfür heißt: Neurodegenerative Nebenwirkungen. Hier kommt es auch zu Denkstörungen, Gedächtnisstörungen, Einschränkungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit bis hin zu Demenz-Entwicklungen. Das muss man gegen den Wert einer höheren Heilungsrate aufwiegen. Das ist für den einzelnen Betroffenen eine schwere Entscheidung.

Gibt es Indikatoren, welche Personen diese Tendenz haben?

In der Regel empfiehlt man das nicht bei Patienten, die bereits neurologische Probleme haben, z. B. Schlaganfall, Gedächtnisstörungen, beginnende Demenz oder die durch ein hohes Lebensalter beeinträchtigt sind. Da würde man eine solche Therapie nicht machen.

Es gibt auch Patienten, die sich grundsätzlich dagegen entscheiden, weil sie beruflich oder insgesamt in ihrem Alltagsleben auf ihre intellektuelle Leistungsfähigkeit angewiesen sind.

Eine Alternative, die sich durchaus auch bei den limitierten Fällen etabliert hat (bei den fortgeschrittenen Fällen sehr klar etabliert hat), ist die konsequente Nachkontrolle mit Kernspintomographie, um das Auftreten von Hirnmetastasen frühzeitig zu erkennen und wenn das der Fall sein sollte, auch eingreifen zu können. Eine Bestrahlung also nur dann zu machen, wenn es wirklich notwendig ist.

Wo genau wird bestrahlt?

Wird nur der Ort, wo der Tumor oder die Metastase entstanden ist, bestrahlt oder das gesamte Gehirn?

Vor nicht allzu langer Zeit hat man bei Hirn-Metastasierung bei Kleinzellern immer eine Ganzhirn-Bestrahlung gemacht. Die Wahrscheinlichkeit oder die Gefahr, dass eine Metastase nicht die einzige bleibt, sondern an anderer Stelle auftritt, ist so groß, dass die Ganzhirn-Bestrahlung Anwendung gefunden hat.

Davon ist man mittlerweile abgekommen. Man würde tatsächlich bei einzelnen Herden zunächst eine punktuelle, sogenannte stereotaktische Bestrahlung machen, es sei denn, es wären Metastasen, die in einer großen Anzahl vorliegen. Über fünf ist meistens so eine Grenze. Auch da gibt es abhängig vom Strahleninstitut und von der jeweiligen Erfahrung mit fokalen Bestrahlungen Unterschiede in der Handhabung.

Meistens ist doch die Vielzahl der Metastasen ein eindeutiger Grund, eine Ganzhirn-Bestrahlung zu empfehlen. Auch da gibt es mittlerweile bestimmte Techniken, die bei der prophylaktischen Hirnbestrahlung angewandt werden, wo man besonders empfindliche und insbesondere für das Gedächtnis wichtige Gehirnstrukturen ausspart. Das sind die sogenannten Hippocampus-sparenden Ganzhirn-Bestrahlungen. Das sind Techniken, mit denen man versucht die Langzeitnebenwirkungen möglichst gering zu halten, wenn man schon prophylaktisch bestrahlt.

Erreicht der Patient sein früheres Leistungsniveau nach Durchlaufen der unterschiedlichen Therapieformen beim Very Limited Disease wieder?

Das ist sehr unterschiedlich. Da spielen verschiedene Aspekte eine Rolle: Wie war der Allgemeinzustand, das Befinden, die sportliche Leistungsfähigkeit, die Lungenfunktion vor einer solchen Therapie oder Operation? Wie wurde die Therapie als Ganzes verkraftet? Das ist nicht immer vorhersehbar. Es gibt Patienten, die eigentlich mit großem Zutrauen in die Therapie gehen und überraschend mehr Nebenwirkungen haben als erwartet. Andererseits gibt es auch Patienten, bei denen man große Bedenken hat und alles relativ unkompliziert verläuft.

Allgemein kann man aber sagen: Je stabiler jemand ist, desto besser verkraftet er das meistens auch. Und die Operationen haben sehr gewonnen, was die Verträglichkeit und die Geschwindigkeit der Erholung angeht. Durch die minimalinvasiven Eingriffe mit wesentlich kleineren Wundflächen geht die Erholung oft erstaunlich schnell, Patienten werden manchmal schon nach wenigen Tagen entlassen. Und trotzdem ist es so, dass sich meistens eine Reha-Phase anschließt.

Wenn man eine begrenzte Operation machen kann, nur einen Teil eines Lungenflügels entfernt, sollte man eigentlich davon ausgehen, dass ein Patient im Alltagsleben dadurch nicht eingeschränkt ist (Atemnot etc.). Schmerzen, auch Missempfindungen können über viele Monate hinweg fortbestehen. Folgen einer Chemotherapie können auch über viele Monate hinweg noch vorhanden sein (Konzentrationsstörungen, chronische Müdigkeit). Die psychische Erholung ist noch mal ein anderes Thema. Bei manchen Patienten kommt das, was sie durchgemacht haben, auch erst, wenn alles rum ist.

Wie viele Fälle von Very Limited Disease gibt es?

Vielleicht einmal im Jahr ein Patient, bei dem eine Operation möglich ist (im Robert-Bosch-Krankenhaus). Es kommen über viele Jahre schon einige Patienten zusammen. Aber es ist die große Minderheit und wir hoffen alle, dass sich das mit dem Lungenkrebs Screening ändern würde.