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Teilnahme an klinischen Studien

Möchten Sie an einer klinischen Studie teilnehmen, um Zugang zu vielversprechenden neuen Krebstherapien zu erhalten? Dr. Matthias Scheffler von der Uniklinik Köln erklärt im Interview, welche Vorteile die Teilnahme an einer Studie für Patienten haben kann, wie klinische Studien ablaufen und was es dabei zu beachten gilt. Erfahren Sie, wie Sie eine passende Studie finden und was die nächsten Schritte sind, um daran teilzunehmen.

Priv.-Doz. Dr. Matthias Scheffler

Facharzt für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie an der Uniklinik Köln

Nicoline Ehrardt

Patientin und Patientenvertreterin, Vorstandsmitglied von ZielGENau e.V.

Inhaltsverzeichnis

Nutzen klinischer Studien

  • Etablierte Werkzeuge zur Bewertung wie Medikamente wirken, wie gut und wie sicher sie sind.
  • Generierung von Evidenz für die beste Therapie für Patienten.
  • Möglichkeit für Patienten, frühzeitig Zugang zu vielversprechenden Substanzen zu erhalten.
  • Enge ärztliche Überwachung und umfassende Betreuung während der Studie.

Vor- und Nachteile

  • Höchster medizinischer Standard und engmaschige Bildgebung.
  • Risiken variieren je nach Studienphase (höher in Phase-I).
  • Patienten sind während der Studie versichert und erhalten umfassende Unterstützung.

Internationale Standards

  • GCP (Good Clinical Practice) Guidelines von der ICH (International Conference on Harmonization).
  • Datenqualität: Daten gegengecheckt, ob sie plausibel sind und ob das nicht ein Risiko für den Patienten darstellt.
  • Ethikkommission und Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) spielen auch eine entscheidende Rolle.

Präklinische Phase

  • Unterscheidung zwischen akademischer und pharmazeutischer Präklinik.
  • Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Konzepten und Wirkstoffen.

Phasen klinischer Studien

  • Phase-I: Erste Anwendung am Menschen, Fokus auf Sicherheit und Verträglichkeit.
  • Phase-II: Überprüfung der Wirksamkeit und des Ansprechens.
  • Phase-III: Vergleich mit zugelassenen Therapien, oft randomisiert und doppel-blind.
  • Phase-IV: Überwachung nach Zulassung, Dokumentation seltener Nebenwirkungen.

Informed Consent

  • Umfassende Information für Patienten vor Studienbeginn.
  • Ethikkommissionen prüfen die Verständlichkeit und Korrektheit der Einwilligungserklärungen.

Ein- und Ausschlusskriterien

  • Sicherstellung eines einheitlichen Patientenkollektivs.
  • Schutz der Patienten durch Ausschlusskriterien (z.B. bestehende Nierenerkrankungen).

Endpunkte einer Studie

  • Mathematische Parameter zur Bewertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit.
  • Progressionsfreies Überleben als akzeptierter Endpunkt neben Gesamtüberleben.

Abbruch und Weiterführung

  • Patienten können jederzeit ohne Angabe von Gründen abbrechen.
  • Weiterführung des Medikaments nach Studienende abhängig vom Benefit.

Informationsquellen und Kontaktaufnahme

  • Internetrecherche, professionelle Anbieter, Homepages der Kliniken.
  • ClinicalTrials.gov als kostenlose Informationsquelle.
  • Kontaktaufnahme direkt bei der Klinik oder über behandelnde Ärzte.

Welchen Nutzen haben klinische Studien?

Klinischen Studien sind Werkzeuge, die über die Jahrzehnte etabliert worden sind. Damit man sagen kann, welche Wirkungen Medikamente haben, welche Medikamente gut und welche sicher sind. Die Studien sind in erster Linie dazu da, Evidenz zu generieren, welche Therapie am besten für welchen Patienten ist.

Für den Patienten ist es eine Möglichkeit, möglichst früh an Substanzen zu kommen, womöglich an sehr vielversprechende Substanzen, die es nur in klinischen Studien gibt.

Anfangs hatte man Sorgen (das kommt aus der Chemotherapie-Zeit), da man zur Dosisfindung eine potenziell giftige Substanz verabreicht bekam. Mittlerweile ist es so, dass fast alle Substanzen in den klinischen Studien vielversprechend sind. Deshalb ist es für den Patienten eine Möglichkeit, noch weit vor möglichen Zulassungen, weit vor Beendigung der Studie an diese Medikamente zu kommen. An einer Studie teilzunehmen, bedeutet neue Wirkstoffe mitzutesten.

Es herrscht eine enge ärztliche Überwachung. Man bekommt eine Top Behandlung mit vielen Untersuchungen, mit Ansprechpartnern, die immer da sind. Das ist ein großer Vorteil. Aber nichtsdestotrotz gibt es auch gewisse Risiken für die Patienten.

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Vor- und Nachteile

Eine bessere Therapie als in der klinischen Studie bekommt man nicht, da jede kleine Laborabweichung dokumentiert und beurteilt wird und in Kontext zum Behandlungsverlauf gesetzt wird. In den Studien wird eine sehr engmaschige Bildgebung gemacht. Dazu kommen die womöglich besten Medikamente, plus spezialisierte Leute, die sich nur darum kümmern. Medzinisch geht es kaum besser. Den großen Unterschied zwischen Studienstandard und Non-Studienstandard sieht man in den sogenannten Real-World Analysen.

Das Risikopotential hängt etwas von der Studienphase ab. In den Phase-I-Studien wird ein Medikament einem Patienten das erste Mal gegeben. Diese erstmalige Gabe hat ein anderes Risikopotenzial als ein Medikament, was in einer höheren Studienphase verabreicht wird. Das bedeutet, dass man ganz am Anfang auch unschön überrascht werden kann. Deshalb fängt man in Phase-I mit einer sehr niedrigen Dosierung an. Klassischerweise hat man in Phase-I-Studien untertherapierte Patienten, die viel zu niedrig dosiert worden sind. Das ist mittlerweile so, dass die neuesten Phase-I-Studien dezidierte Ideen von den Mengen haben, die verabreicht werden müssen. Darüber hinaus gibt es keine großen Risiken. Man ist versichert während der Studie, man bekommt alles zur Verfügung gestellt (z. B. auch Anreise). Man bekommt viel Unterstützung.

Welche internationalen Standards gibt es für klinische Studien?

Klinische Studien können nicht nach Gutdünken aufgesetzt werden. Die aktuell gültigen Standards sind die sogenannten GCP Good Clinical Practice Guidelines, die von der International Conference on Harmonization (ICH) herausgegeben wurden.

Es gibt klare Vorgaben, was die Datenqualität angeht. In einer klinischen Studie werden die Daten immer wieder gegengecheckt, ob sie plausibel sind und ob das nicht ein Risiko für den Patienten darstellt. Die Vorgabe wurde hauptsächlich von den englischsprachigen Ländern gepusht. Als sie noch vor der EU-Harmonisierung nach Europa schwappte, wurde in Deutschland aus den Vorgaben ein Gesetzestext (Arzneimittelgesetz, Paragraf 40) gemacht. Wenn man sich nicht an die GCP hält, macht man sich strafbar.

Die Conference on Harmonization möchte die Vergleichbarkeit von klinischen Studien haben. Nicht was die behandelten Krankheitsbilder angeht, sondern dass jede Studie, die international geführt worden ist, in China, Amerika, Deutschland, Schweden etc. nach dem gleichen Qualitätsmaßstab abläuft.

Ethikkommission und Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

In Deutschland gibt es zwei weitere Institutionen: Die Ethikkommission und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Diese haben auch ein entscheidendes Wort mitzureden, direkt am Anfang bei der Überlegung, ob eine Studie durchgeführt werden darf.

Die Ethikkommission wurde in den späten 60igern/frühen 70igern als Konsequenz auf den Contergan Skandal in Deutschland installiert. Ethikkommissionen sind unabhängige Kollegen, Patienten, Juristen, die beurteilen, ob eine Studie ethischen Grundsätzen entspricht. Sie müssen dafür sorgen, dass nicht unnötig viele Patienten einem Risiko ausgesetzt werden, dass schutzbedürftige Patienten nicht über die Maßen eingeschlossen werden bzw. dass geregelt ist, dass für schutzbedürftige Patienten wie geistig Behinderte oder Kinder starke Regelungen gelten und die überprüfen, dass man nicht mehr Patienten einschließt, als für eine primäre Fragestellung wichtig ist.

Das GCP setzt sehr viel Wert auf Statistik. Ein Prüftplan/Protokoll muss vor jeder Studie vorliegen. Darin steht genau, was an welchem Tag in der Studie passiert. Dieses Dokument wird der Ethikkommission und der Bundesoberbehörde (Bundesinstitut, das dem Bundesgesundheitsministerium unterliegt) vorgelegt. Diese tauschen sich aus und beratschlagen, ob die Studie so gut ist, ob zum Beispiel die Patienteninformationen und Einwilligungserklärungen korrekt sind, ob nicht zu viel eingewilligt wird, ob Datenschutz-Aspekte berücksichtigt werden und ob nicht falsche Hoffnungen in der Patienteneinwilligung stehen. Dass z. B. auch erwähnt wird, dass man nicht davon ausgehen kann, geheilt zu werden, wenn man in der Phase-I-Studie letztlinientheoretisch ist.

Diese Institutionen stehen im Bewilligungs-Prozess im engen Austausch. Auch bei der Durchführung der Studie haben sie einen großen Einfluss dahingehend, dass das BfArM schauen muss, wie zum Beispiel die Arzneimittelsicherheit eingehalten wird. Das sind die Institutionen, die eine Inspektion oder ein Audit anmelden können.

Präklinische Phase

Präklinik wird in akademische Präklinik (im Forschungslabor) und pharmazeutische Präklinik (Screening von Wirkstoffen) unterschieden. In der akademischen Präklinik geht es darum, nachzuweisen, dass das Konzept für die Arzneimittelanwendung beim Patienten Hand und Fuß hat.

Bei einer zielgerichteten Therapie muss ein Zellmodell vorhanden sein, was die möglichen Zellen mit der möglichen Mutation natürlich abbildet. Dann wird entschieden, welche Versuche durchgeführt werden sollen, um die Wirksamkeit des Mittels nachzuweisen und eventuell mit Komparatoren zu vergleichen. Das geht voraus und das muss überzeugend sein, bevor man in Richtung klinische Studie denkt.

Auf diese präklinische Studie folgt die klinische Arzneimittelprüfung. Diese besteht in der Regel aus drei bis vier Phasen.

Phase-I

Phase-I ist die allererste Anwendung eines Medikaments (auch „first-in-man“ genannt). Diese Phase ist klassischerweise eine Nicht-Krebserkrankung an gesunden Probanden. Was macht das Mittel im Körper? Wie bestimmen sich die Wirkspiegel? Wie entwickelt sich das Profil? Wie verteilt sich das Medikament je nach Medikamenteneinnahme?

Bei Krebs ist es anders (der Historie geschuldet, dass man Chemotherapie als Krebstherapie einsetzt). Hier nimmt man keine gesunden Probanden, sondern Patienten mit Krebs. Man geht präklinisch davon aus, dass es wirksam ist. Was nicht bekannt ist: Wie verträglich ist das Medikament? Kann es in den Dosierungen, die als wirksam errechnet wurden, verabreicht werden?

Die Phase-I-Studie geht hauptsächlich auf die Nebenwirkungen ein. Vordefinierte Nebenwirkungen, die man als tolerabel bzw als nicht tolerabel einsieht. Wenn eine Dosisstufe das erreicht hat (in der Dosisfindungsstudie geht man von unten nach oben), ist man bei ansonsten guter Verträglichkeit mehr oder weniger fertig.

In Phase-I sind lehrbuchmäßig relativ wenig Patienten. Allerdings gibt es aktuell den Trend, an Phase-I noch eine Phase-II zu hängen, die aber nicht als eigene Phase kenntlich gemacht wird (Expansion-Phase): Phase-I hat man als Dosisfindung für die empfohlene Phase-II Dosis. Es wird keine neue Studie gemacht, da diese bis zur Bewilligung wieder Zeit kostet, sondern es wird in der vorhandenen Studie eine Kohorte mit 20 bis 30 Patienten aufgemacht, die in der höchsten Stufe oder in der empfohlenen Stufe aus dem Phase-I Teil therapiert wird.

Phase-II

In Phase-II wird nicht mehr auf die Sicherheit und Verträglichkeit, sondern auf das Ansprechen und die Wirksamkeit geschaut. In Phase-II wird überprüft, ob der Patient profitiert, wenn die empfohlene Dosisstufe breit eingesetzt wird.

Phase-III

In Phase-III wird ein zugelassener Komparator ausgesucht, gegen den randomisiert wird. Vor 15 Jahren hat man bereits in Phase-II randomisiert. Das ist wieder etwas rückgängig gemacht worden.

Randomisierung

Patienten werden zufällig aufgeteilt zwischen dem Standard-Arm und dem neuen therapeutischen Arm. Um sicher zu gehen, ein repräsentatives Bild von den Patienten abzudecken und zu zeigen, dass das eine besser als das andere ist.

Die Ethikkommissionen beurteilen, ob eine Randomisierung fair ist oder ob die Unterschiede von vornherein so groß sind, dass eine Durchführung keinen Sinn macht. Wenn es ein exzellentes Mittel gibt, und ein schlechtes, muss man dann wirklich randomisieren, um Datenherde zu haben, oder reichen in diesem Fall weniger Daten aus?

Doppel-blind

Der Patient darf nicht wissen, ob er etwas Wirksames bekommt, und im Optimalfall dürfen die Ärzte das auch nicht wissen. Sie sollten nur Medikamentengeber sein, die Nebenwirkungen dokumentieren und keinen anderen Einfluss auf die Studie haben. Bei den zielgerichteten Therapieformen ist das allerdings nicht mehr möglich, da Chemo versus zielgerichtet = Infusion versus Tabletten ist. Das ist doppel-blind nicht möglich. Zulassungsrelevanz hat dann die randomisierte Phase-III-Studie. Das wird von den Zulassungsbehörden in Amerika und Europa gewünscht. Es gibt auch frühere Zulassungen, dass zum Beispiel die FDA sagt: „Ihr bekommt die Zulassung für das Medikament, aber Ihr liefert in den nächsten anderthalb Jahre noch eine randomisierte Studie hinterher, damit wir das überprüfen können.“

Phase-IV

Das Medikament ist zugelassen und man überprüft und dokumentiert, welche seltenen Nebenwirkungen in der breiten Anwendung vorkommen.

Gibt es ausführliche Informationen, die der Patient bekommt, bevor er an einer Studie teilnimmt?

Ja, der sogenannte Informed Consent. Es ist wichtig, dass der Patient eine gute Information bekommt. Die Ethikkommissionen checken sehr genau, ob drinsteht, was mit dem Patienten geschehen soll, welche Nebenwirkungen er zu erwarten hat, welche Alternativen er hat.

Informed Consent wird manchmal als Einverständniserklärung übersetzt. Das ist falsch. Der Patient muss nicht einverstanden sein mit der Studie, sondern er muss in die Studie einwilligen. Die richtige Übersetzung ist Einwilligungserklärung.

Es gab Zeiten, als ein Informed Consent bei einer zielgerichteten Therapie 20 Seiten hatte. Jetzt muss noch über die breite Genetik, über Liquid Biopsy, über mögliche Kombinationsarme aufgeklärt werden, so dass ein Patient nach Erstvorstellung 60 Seiten bekommt, mit der Bitte, alles durchzulesen und zu unterschreiben.

Oft wird von Seiten der Ethikkommission der fehlende Laienbezug in die Einwilligungserklärung betont. Womöglich sind Begrifflichkeiten enthalten, die ein Laie nicht verstehen kann (gerade aus dem genetischen Bereich). Hier sind viele Leute involviert, das Informed Consent besser, laienverständlicher und auch kürzer zu fassen. Zudem haben die Patienten immer einen festen Ansprechpartner, dem alle Fragen gestellt werden können, sowohl vor als auch während der Studie.

Ein- und Ausschlusskriterien

Um vergleichbare Aussagen treffen zu können und ein möglichst einheitliches Patientenkollektiv in die Studien einzuschließen gibt es die Ein- und Ausschlusskriterien. Die meisten Ein- und Ausschlusskriterien haben mit normalen Organfunktionen zu tun (Leberwerte, Nierenwerte, Blutwerte). Welche Begleiterkrankungen sind erlaubt bzw. nicht erlaubt?

Typisches Einschlusskriterium für Tablettenstudien (bei zielgerichteten Therapie), ist die Möglichkeit, schlucken zu können. Ein Ausschlusskriterium wäre z.B. eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, weil davon auszugehen ist, dass die Tabletten bzw. der Wirkstoff nicht so gut aufgenommen werden kann.

In Summe sind es zehn bis 15 Einschlusskriterien, z. B. Erkrankung, Alter, Stadium. Gegebenenfalls die Mutation, die dazukommt, die Art der Vortherapien, die Anzahl der Vortherapielinien, andere Krebsarten in der Vergangenheit.

Ausschlusskriterien sind hauptsächlich dafür da, den Patienten zu schützen. Zum Beispiel darf ein Patient mit einer bestehenden Nierenerkrankung kein Mittel bekommen, das zu 100% über die Niere ausgeschieden wird und somit womöglich toxisch ist.

Weiteres Einflusskriterium ist der ECOG-Status (Eastern Corporate Oncology Group), der zwischen 0 und 1 sein darf (geht von 0 bis 5 und zeigt die Tagesaktivität eines Patienten). Null ist uneingeschränkt, eins ist deutlich mehr als 50% eigenständig und mobil. Das ist eine Voraussetzung in vielen Studien, die oftmals nicht gegeben ist, weil viele Krebspatienten in einem höheren ECOG-Stadium sind.

Endpunkte einer Studie

Endpunkte sind mathematische Parameter, mit denen man zeigen kann, ob ein Mittel zum Beispiel sehr giftig ist oder ob ein Mittel sehr gut wirkt und verträglich ist. Dafür braucht es etwas Quantifizierbares. In Phase-I ist das ein Zählen der Nebenwirkungen eines speziellen Grades.

Als Endpunkt kann man bei der Wirksamkeit drei Sachen angeben, die unterschiedlich gewichtet werden: Neben den Nebenwirkungen ist das Einfachste, das Ansprechen (Reduktion der Tumormasse) zu beurteilen. Das sieht man auf dem CT.

Die Food and Drug Administration hat seit 2013/2014 akzeptiert, dass der beste Endpunkt nicht zwingend das Gesamtüberleben sein muss, sondern das progressionsfreie Überleben. Progressionsfreies Überleben ist die Zeit vom Start mit einem Medikament, bis zum Zeitpunkt, an dem das Medikament nicht mehr wirkt. Diese Zeit kann man quantifizieren (auch im randomisierten Rahmen).

Kann man die Teilnahme an einer klinischen Studie abbrechen?

Jederzeit und ohne Angabe von Gründen. Man muss sich deshalb auch keinen neuen Arzt suchen. Die Ärzte sind weiterhin unterstützend da und können schauen wie man die weitere Therapie im Optimalfall planen und durchführen kann.

Wie geht es für die Teilnehmer weiter, wenn die Studie zu Ende ist? Bekommen sie weiterhin ihr Medikament?

Es kommt auf den Benefit an. Wenn Ansprechen und Verträglichkeit gut waren, bekommt der Patient in der Regel das Mittel weiter.

In den klinischen Studien wird das Medikament nicht von der Krankenkasse oder der gesamten Heilfürsorge übernommen, sondern ein sogenannter Sponsor (derjenige, der die Studie durchführt) muss das Medikament stellen und muss im Hinterkopf haben, das auch lange stellen zu können.

Wenn man mit der Studie „durch“ ist, mittlerweile schon ein anderes Medikament bekommt oder das Mittel nicht so gut gewirkt hat, ist in den Studien meistens ein Follow-up vorgesehen.

Welche Informationsquellen gibt es, wenn Patienten die Teilnahme an einer Studie in Erwägung ziehen?

Man kann im Internet auf die Suche gehen, vornehmlich bei Patienteninformationen, die sich gut mit den Erkrankungen auskennen. Es gibt auch professionelle Anbieter, die nach speziellen Studien suchen. Auf den Homepages der Kliniken oder der universitären Einrichtungen gibt es immer eine Zusammenstellung. Es gibt auch eine kostenlose Seite der amerikanischen Regierung: ClinicalTrials.gov. Es gibt unterschiedliche Anbieter, die zusammenstellen können, welche Studien die optimalen wären, welche Studien es überhaupt gibt oder welche Studien überhaupt empfehlenswert sind.

Wie geht es weiter, wenn man eine passende Studie gefunden hat?

Wie kommt man zum Beispiel mit der Uniklinik Köln in Kontakt, um an einer Studie teilzunehmen?

Am einfachsten direkt bei der Uniklinik Köln melden. Anrufen oder E-Mail schreiben (Kontaktdaten stehen überall im Internet). Man kann auch den Weg über den behandelnden Arzt gehen. Hausarzt oder behandelnder Onkologe können auch Kontakt aufnehmen.

Nach einem kurzen Telefonat kann ein Termin für ein längeres Gespräch ausgemacht werden. Bitte keine Hemmungen haben. Bei spezifischen Studien ist es wichtig, möglichst früh in den Austausch zu kommen.