In diesem Beitrag mit Frau Professor Wardelmann, Direktorin des Pathologie Instituts in Münster, geht es um die Rolle der Pathologie – also der Fachrichtung, die die genaue Diagnose und Typisierung von Sarkomen stellt. Viele Menschen glauben, dass dies eine einfache Aufgabe sei: Man schaut sich den Tumor unter dem Mikroskop an und weiß dann sofort, um welche Art es sich handelt. Leider ist das in der Realität deutlich komplizierter.
Univ.-Prof. Dr. med. Eva Wardelmann
Direktorin des Instituts für Pathologie, UKM
Karin Strube
Mitgründerin und geschäftsführende Gesellschafterin der Strube Stiftung
Sarkome und Pathologie – Kurzüberblick
Ablauf der Diagnostik in der Pathologie
Herausforderungen bei der Sarkom-Diagnose
Warum dauert die Diagnose oft mehrere Wochen?
Forschung und Probenlagerung
Wichtig für Patienten
Das größte Problem: Es gibt mehr als 100 verschiedene Arten von Sarkomen. Die Unterscheidung ist sehr schwierig, selbst für erfahrene Pathologen. Für eine exakte Diagnose sind viele unterschiedliche Untersuchungsmethoden notwendig. Denn jede Sarkomart benötigt eine andere Therapie. Die richtige Diagnose ist deshalb entscheidend für den weiteren Behandlungsweg und den Erfolg der Behandlung. Nur durch umfassende Kenntnisse und Erfahrung kann die korrekte Diagnose gestellt werden.
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Mehr InformationenSarkome zählen zu den seltenen Tumorarten. Deshalb ist es wichtig, dass Pathologen möglichst viele dieser Tumoren schon einmal gesehen haben. Nur so lassen sich Muster erkennen und Diagnosen zuverlässig stellen. In spezialisierten Zentren sieht man deutlich häufiger Sarkome als in einer normalen Klinik oder Praxis.
Im Institut für Pathologie in Münster werden pro Jahr etwa 2.000 Sarkome untersucht – viele davon werden von anderen Kliniken eingeschickt. Das zeigt: Spezialzentren haben eine deutlich höhere Fallzahl als allgemeine Pathologielabore.
Ein Pathologe in einer „normalen“ Klinik sieht Sarkome viel seltener – vielleicht einmal im Monat oder sogar nur einmal im halben Jahr. In niedergelassenen Praxen, die hauptsächlich Gewebeproben aus dem Magen-Darm-Trakt oder anderen häufigen Bereichen untersuchen, sind Sarkome noch seltener.
Die Häufigkeit, mit der ein Zentrum Sarkome diagnostiziert, macht einen großen Unterschied. In Deutschland gibt es derzeit 21 zertifizierte Sarkomzentren. Dort arbeiten verschiedene Fachrichtungen zusammen – allerdings ist nicht in jedem Zentrum automatisch jede Fachdisziplin auf Sarkome spezialisiert. Deshalb ist die Zusammenarbeit zwischen den Zentren und der gegenseitige Austausch so wichtig.
Bevor Pathologen tätig werden können, muss eine Gewebeprobe – eine sogenannte Biopsie – entnommen worden sein. Wie das funktioniert, wird in unserem Film „Diagnostik von Weichgewebesarkomen“ erklärt. Aber wie kommt die Probe eigentlich in die Pathologie – und was passiert dort genau?
Es gibt zwei Möglichkeiten, wie eine Gewebeprobe in die Pathologie gelangt:
Formalin hat einen großen Vorteil: Es ermöglicht eine langfristige Konservierung des Gewebes. Die meisten modernen Diagnoseverfahren sind darauf abgestimmt. Ein Nachteil ist jedoch, dass Formalin giftig ist – eine Herausforderung für die Mitarbeitenden. Außerdem kann eine zu lange Lagerung in Formalin die Qualität der Probe beeinträchtigen, etwa bei molekularbiologischen Analysen oder immunhistochemischen Färbungen.
Für eine exakte Diagnostik ist nicht nur die Gewebeprobe wichtig. Auch Informationen über den Patienten sind von großer Bedeutung:
Je mehr Informationen der Pathologie vorliegen, desto präziser und schneller kann die Diagnose gestellt werden. Leider wird oft angenommen, dass diese Daten nicht nötig seien – tatsächlich ist das Gegenteil der Fall.
Auch die Art der Biopsie und der genaue Ort des Tumors sind für die pathologische Einschätzung entscheidend. Ideal wäre es, wenn die Pathologie zusätzlich Bildmaterial wie CT-Aufnahmen erhalten würde. Das ist jedoch meist nur in Kliniken möglich, die direkt mit dem Pathologischen Institut verbunden sind.
Gerade bei Sarkomen erfolgt die Diagnostik häufig im Rahmen einer sogenannten Konsil-Pathologie – also einer Zweitmeinung durch ein spezialisiertes Zentrum. Diese Fälle stammen oft aus anderen Kliniken. Hier fehlt es häufig an begleitenden Informationen, etwa zur Tumorgröße, Lage oder zur Krankengeschichte. Das erschwert die Diagnosestellung. Eine bessere digitale Vernetzung wäre hier optimal. Der Zugriff auf relevante Befunde, Arztbriefe oder Bildmaterial könnte so einfacher und gezielter erfolgen. Ideal wäre eine strukturierte, digitale Patientenakte mit den wichtigsten Informationen – kompakt, übersichtlich und aktuell.
Sobald eine Gewebeprobe in der Pathologie eintrifft, beginnt ein genau standardisierter Ablauf. Zunächst wird die Probe im sogenannten „Zuschnitt“ dokumentiert: Wie groß ist sie? Wie schwer? Auch kleine Biopsien – manchmal nur wenige Millimeter groß – werden exakt vermessen. Diese Angaben helfen später bei der Auswertung unter dem Mikroskop. Denn nur so kann beurteilt werden, ob die gesamte Probe erfasst wurde oder ob wichtige Bereiche noch fehlen.
Neben kleinen Gewebeproben (Biopsien) bekommen Pathologen nach einer Operation manchmal auch den kompletten Tumor zugesandt. In solchen Fällen wird der Tumor fotografiert und in Scheiben („Lamellen“) geschnitten, um ihn im Inneren beurteilen zu können. Diese Gesamtuntersuchung zeigt, ob der Tumor einheitlich oder in sich unterschiedlich aufgebaut ist. Es kommt sogar vor, dass überhaupt keine Biopsie vorher gemacht wurde (auch wenn das Standard sein sollte) – etwa, wenn ein Tumor versehentlich während einer Operation entdeckt wurde.
Nach der Entwässerung und Einbettung der Probe in Paraffin wird ein feiner Schnitt erstellt. Die erste Untersuchung erfolgt mit der sogenannten Hämatoxylin-Eosin-Färbung (HE-Färbung). Diese Färbung ist Standard für jede Gewebeprobe. Sie färbt die Zellkerne blau-violett und das Zellplasma rosa – so entsteht ein erstes Bild des Gewebes.
Unter dem Mikroskop beurteilen die Pathologen dann verschiedene Merkmale:
Auf Basis dieser Merkmale kann bereits eine erste Einschätzung getroffen werden, welche Tumorart vorliegt.
Reicht die HE-Färbung nicht aus, kommen zusätzliche Untersuchungsmethoden zum Einsatz – vor allem die Immunhistochemie. Dabei handelt es sich um ein Verfahren, mit dem sich bestimmte Eiweißmoleküle (Proteine) in den Zellen nachweisen lassen.
So funktioniert die Methode:
Durch dieses Verfahren lässt sich erkennen, ob es sich z. B. um eine Muskelzelle, eine Nervenzelle oder eine Drüsenzelle handelt. Jede Zellart hat eine charakteristische Ausstattung an Eiweißen.
In der Praxis werden oft zehn oder sogar zwanzig verschiedene Antikörpertests durchgeführt – je nachdem, welcher Verdacht auf einen bestimmten Tumortyp besteht. Die Erfahrung des Pathologen spielt dabei eine große Rolle. Sie oder er beurteilt die HE-Färbung und entscheidet dann gezielt, welche immunhistochemischen Färbungen sinnvoll sind.
Wenn sich ein erster Verdacht nicht bestätigt, beginnt eine neue Suchrunde mit weiteren Färbungen – oder es wird die nächste Stufe der Diagnostik eingeleitet: die Molekularpathologie.
Während die klassische Pathologie den Tumor im Gewebeschnitt analysiert, geht die Molekularpathologie noch einen Schritt weiter: Sie untersucht die genetischen Eigenschaften des Tumors. Dabei geht es oft darum, herauszufinden, ob bestimmte Veränderungen in den Genen vorliegen – also in der „Bauanleitung“ der Zellen.
Eine Methode der Molekularpathologie ist die sogenannte Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, kurz FISH. Bestimmte Abschnitte der Erbsubstanz werden direkt im Gewebe markiert – mit einem leuchtenden Farbstoff.
So funktioniert FISH:
Ein Beispiel ist das Ewing-Sarkom, bei dem das EWSR1-Gen untersucht wird. Mit FISH kann man schnell erkennen, ob dieses Gen verändert ist – und damit, ob es sich tatsächlich um ein Ewing-Sarkom handelt.
Diese Methode liefert oft schon innerhalb von ein bis zwei Tagen ein Ergebnis. Das ist besonders hilfreich für die Diagnosestellung.
Zunächst dient die Molekularpathologie immer der genauen Diagnose. In vielen Fällen lassen sich damit aber auch Therapieziele, sogenannte Targets, im Tumor nachweisen.
Ein gutes Beispiel ist der gastrointestinale Stromatumor (GIST):
Solche „zielgerichteten Therapien“ sind ein zentrales Element der modernen Krebsmedizin. Dafür braucht es jedoch präzise Diagnostik – oft mit molekularpathologischen Methoden.
Die gute Nachricht: In den meisten Fällen lassen sich diese genetischen Analysen am Paraffin-eingebetteten Gewebe durchführen – also an dem Material, das auch für die klassische Untersuchung verwendet wird.
Nur in Spezialfällen, etwa bei einer vollständigen Genom-Analyse, wird frisches Gewebe benötigt. In der Zukunft wird das zunehmend häufiger sein. Solche umfassenden Analysen sind sehr aufwändig und man muss ich fragen, ob man wirklich alle Informationen braucht und ob eine so umfangreiche Untersuchung Sinn macht.
Die Entscheidung, ob molekulare Untersuchungen notwendig sind, trifft der Pathologe anhand der bisherigen Befunde. In vielen Fällen reicht die klassische Untersuchung oder die Immunhistochemie aus.
Bei bestimmten Tumoren oder wenn eine gezielte Therapie möglich ist, kann die Molekularpathologie jedoch entscheidend sein. Sie hilft dabei:
Gewebeproben, die in der Pathologie untersucht werden, sind nicht nur für die Diagnose wichtig – sie können auch für die medizinische Forschung genutzt werden. An Universitätskliniken wird heute in der Regel bereits bei Aufnahme der Patienten eine Einwilligung zur Nutzung von Gewebeproben für Forschungszwecke eingeholt – selbstverständlich anonymisiert oder pseudonymisiert.
Viele Proben, die älter als zehn Jahre sind, stammen aus einer Zeit, in der es solche Einwilligungen noch nicht gab. Diese historischen Proben lagern zum Teil noch in den Kellern der Pathologien. Sie sind gut erhalten, denn Paraffinblöcke bleiben über viele Jahre hinweg verwendbar, solange sie richtig verarbeitet und gelagert wurden.
Diese Frage wird kontrovers diskutiert. Aus Sicht der Pathologie gehört das Gewebe den Patienten, nicht dem Krankenhaus oder der Pathologie selbst. Daher sollen Patienten das Recht haben, über die Nutzung ihrer Proben zu entscheiden. Gesetzlich ist geregelt, dass Gewebeschnitte mindestens zehn Jahre lang aufbewahrt werden müssen. Es wird zudem empfohlen, auch die Paraffinblöcke selbst über diesen Zeitraum hinaus zu archivieren – etwa, um neue Biomarker an alten Proben nachträglich testen zu können.
Nur mit einer formalen Einwilligung darf das Material für Forschung verwendet werden. Die meisten Patienten geben diese Zustimmung bereitwillig, da sie den Nutzen erkennen. Schwieriger wird es bei rückwirkenden Einwilligungen: Patienten Jahre später erneut zu kontaktieren, ist heikel – sowohl ethisch als auch praktisch. Viele empfinden einen Anruf der Pathologie als beunruhigend, da mit dem Begriff oft der Gedanke an Tod oder schwere Krankheit verbunden ist.
Viele Patienten erleben, dass es Wochen dauert, bis das endgültige Ergebnis zur Typisierung ihres Sarkoms vorliegt. Das liegt unter anderem daran, dass die Diagnostik in mehreren Schritten abläuft:
Dieser gesamte Ablauf kann sich leicht über mehrere Wochen erstrecken, insbesondere wenn zusätzliche Untersuchungen notwendig sind.
Besonders aufwendig ist die Molekularpathologie. Die Analyse umfasst viele einzelne Schritte:
Je mehr Informationen ein Tumor liefert – etwa durch eine Analyse der RNA zusätzlich zur DNA –, desto länger dauert die Interpretation. Viele genetische Veränderungen sind neu und noch wenig beschrieben. Dann muss erst recherchiert werden, ob sie überhaupt eine medizinische Bedeutung haben.
Sarkome sind nicht nur selten, sie sind auch außergewöhnlich vielfältig. Es gibt mehr als 100, manche sprechen sogar von 150 verschiedenen Unterarten. Das macht die genaue Einordnung – die sogenannte Typisierung – zu einer echten Herausforderung.
Besonders tückisch sind Sarkome, die unter dem Mikroskop harmlos wirken, etwa wie eine Narbe oder eine Entzündung. Solche Tumoren werden möglicherweise zuerst nicht als gefährlich erkannt, nur unvollständig entfernt – und können später wiederkehren oder streuen. In manchen Fällen fällt erst viele Jahre später bei einem neuen „Knubbel“ auf, dass es sich um einen Rückfall eines damals falsch eingeschätzten Sarkoms handelt.
Nicht immer gelingt es, ein Sarkom eindeutig einem bekannten Subtyp zuzuordnen. Manchmal lautet die Diagnose am Ende: undifferenziertes Sarkom. Das bedeutet, dass die Tumorzellen unter dem Mikroskop keiner bestimmten Zelllinie mehr ähneln.
Diese Tumoren sind oft genetisch hoch instabil – mit chaotischen Chromosomenveränderungen. Jede Zelle im Tumor kann ein anderes Erbgut haben, was die Analyse zusätzlich erschwert. Undifferenzierte Sarkome gehören zu den aggressivsten Tumorformen.
Die Diagnose „undifferenziertes Sarkom“ ist nicht das Ergebnis eines Ratespiels, sondern einer Ausschlussdiagnose: Erst wenn alle anderen Möglichkeiten durch klassische Pathologie, Immunhistochemie und molekulare Verfahren ausgeschlossen wurden, bleibt dieser Befund übrig.
Dabei helfen klare molekulare Marker – wenn sie vorhanden sind. Doch nicht immer ist die Abgrenzung zu anderen Tumorarten eindeutig, weil sich diagnostische Kriterien überlappen können.
Ein großer Unterschied zu Tumoren wie Darmkrebs oder Brustkrebs ist, dass es bei Sarkomen keine bekannten Frühformen gibt. Darmkrebs entwickelt sich meist aus Polypen, die man erkennen und frühzeitig entfernen kann. Sarkome hingegen entstehen meist plötzlich und ohne Vorwarnung. Auch unter dem Mikroskop bilden sie keine Drüsenstrukturen oder andere Merkmale, die auf eine bestimmte Vorläuferzelle hinweisen.
Häufig wird nur eine kleine Biopsieprobe entnommen, bevor eine Entscheidung zur Therapie getroffen wird. Doch bei Sarkomen ist das problematisch: Ein großer Tumor ist oft uneinheitlich aufgebaut. Manche Bereiche enthalten viele Zellen, andere sind fast leer oder bereits abgestorben. Wenn die Probe aus einem solchen Bereich stammt, ist sie nicht aussagekräftig.
In solchen Fällen kann es nötig sein, erneut eine Biopsie durchzuführen, um verlässlichere Informationen zu erhalten.
Die wichtigste Erkenntnis: Ohne genaue Diagnose keine zielgerichtete Therapie. Sarkome müssen sehr unterschiedlich behandelt werden – je nachdem, um welchen Typ es sich handelt und wie aggressiv der Tumor wächst. Die Einschätzung der Pathologie hat daher entscheidenden Einfluss auf die Wahl der Therapieform und deren Erfolg.
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